Детерминантная группа

Антиген

Детерминантная группа

Антиген — вещество, большей частью органического происхождения, имеющего признаки генетической различия и при введении в организм вызывает специфический иммунный эффект.

Иммунная система распознает это вещество как чужеродную и вырабатывает антитела для борьбы с ней.

В классической иммунологии к антигенам относят вирусы, бактерии, микроскопические грибы, целые клетки животного происхождения.

Антигенам присуща иммуногенность — способность вызывать иммунный ответ, а также специфичность, которая характеризует специфическое взаимодействие их с продуктами иммунного ответа (антителами, сенсибилизированные лимфоциты).

Молекула антигена несет детерминантного группу — участок молекулы антигена, которая «распознается» антигенсвязывающих центром В-лимфоцитов и антител.

В молекуле антигена, как правило, содержится несколько различных по строению детерминантных групп, каждая из которых может повторяться несколько раз.

Обычно антигены включают в себя протеины, которые расположены на поверхности бактерий, вирусов и гранул пила. Протеины несовместимых групп крови или тканей также ведут себя как антигены, надо учитывать при переливании крови и пересадке органов.

Полные и неполные (гаптены)

Антиген, которому свойственна антигенность, называется гаптеном. Гаптены вызывают иммунный ответ только после конъюгации с высокомолекулярными носителями.

Гаптенами могут быть простые химические соединения, например, глюкоза или тринитрофенол. Они становятся иммуногенными только после соединения с белковым носителем, например, с белковой молекулой.

При ответе на гаптен, который соединен с белком — носителем, В-лимфоциты распознают его, а Th-лимфоциты — белковую молекулу.

Растворимые и корпускулярные

Растворимые (чужеродные белки, токсины, продукты деградации вирусов и бактерий) и корпускулярные (бактерии, вирусы, чужеродные эукариотические клетки) антигены по-разному воспринимаются иммунной системой и вызывают различные формы иммунного ответа. В основе такого разделения лежит характер представления антигенов клеткам иммунной системы.

Экзогенные и эндогенные

В зависимости от источника поступления в организм.

Т-зависимые и Т-независимые

Антигены, которые вызывают продукцию антител, можно разделить на тимусзависимые и тимуснезалежни. В процессе ответа на тимусзависимые антигены В-лимфоциты нуждаются в «помощи» Т-лимфоцитов-хелперов.

Среди этих антигенов можно выделить две основные группы: цитокиновоопосередковани и собственно Т-лимфоцитарных антигены. Ответ на тимуснезалежни антигены, которых меньше, чем предыдущих, не нуждается в помощи со стороны Т-лимфоцитов.

К ним среди прочих относятся: липополисахарида оболочек бактерий (LPS), декстран и очищенный белок туберкулина. Определенные тимуснезалежни антигены содержатся во многих вирусах, бактериях и грибах.

Тимуснезалежни антигены

Тимуснезалежни антигены тоже можно разделить на две группы. Антигены со свойствами поликлональных активаторов В-лимфоцитов и способностью к стимуляции иммунного ответа (например, у новорожденных мышат, в которых иммунная реактивность еще не развита).

Эти антигены передают В-лимфоцитам как сигнал I, так и сигнал II. Сюда относятся LPS и декстран. Их обозначают символом ТИ-1 (thymus independent). Антигены, которые не имеют рис поликлональных активаторов Я-лимфоцитов и не способны вызвать ответ у новорожденных мышат.

[attention type=yellow]

Это поливалентные антигены, которые действуют они не только непосредственно на В-лимфоциты, но и опосредованно через цитокины, выделяемые под их влиянием другими клетками, например NK-клетки. К этой группе относятся Ficoll и полисахарид пневмококков. их обозначают символом ТЕ-2.

[/attention]

Эти антигены не является полностью «тимуснезалежни». При определенных обстоятельствах, они могут непосредственно стимулировать Т-лимфоциты.

Свойства антигенов

В пределах одного антигена может находиться много мест, к которым могут присоединяться антитела. Это, так называемые, эпитопы или антигенные детерминанты. Эпитопы одной молекулы могут быть идентичны или разные, могут связываться с антителами одинаковой или различной специфичности.

Антиген, который содержит много эпитопов, называется поливалентным. В молекуле белка наиболее антигенными есть выпуклые, подвижные относительно данной молекулы фрагменты, которые имеют отрицательный заряд. Ни антиген, ни место антитела, связывает антиген, не являются статичными структурами.

Они характеризуются определенной эластичностью по своей формы. Используют также срок тканевые антигены. Имеется в виду комплекс антигенов, присущих определенному органу или ткани. Базируется на различных физиологических функциях органов, определяет их определенную биохимическую индивидуальность.

Опухолевые антигены — это специфические растворимые ассоциированы с клетками вещества, появляющиеся в организме во время опухолевого роста. Часто их называют раково-эмбриональными, поскольку они характерны также для эмбрионального развития и появляются в организме женщины во время беременности.

Такими антигенами являются, например, альфа-фетопротеин и трофобласт-специфический глобулин, их определение имеет значение для диагностики как беременности, так и опухолевого роста.

Антигенность и иммуногенность

  • Антигенность (антигенная специфичность) — это способность комплементарно связываться с антиген-специфическими рецепторами В и Т клеток. Она характерна почти всем известным веществам. Антигенами могут быть пептиды, аминокислоты, витамины, а также АТФ, динитрофенол или ионы металлов. Но если просто ввести в организм одну из этих низкомолекулярных веществ, иммунного ответа не будет.
  • Иммуногенность — это способность вызывать иммунный ответ, то есть стимулировать целый ряд событий, необходимых для активации иммунных клеток. Иммуногенность зависит как от структуры антигена (молекулярный вес, пространственное строение), так и от состояния иммунной системы реципиента (репертуар белков гистосовместимости и Т-клеточных рецепторов). Силу иммунного ответа к слабому антигена можно повысить с помощью адъювантов — веществ, способствующих неспецифической стимуляции иммунной системы: минеральные масла (адъюванты Фройнда), окись алюминия.

Растворимые антигены

Такими антигенами класификуютсья и воспринимаются и представляются как экзогенные (внешние), и результатом их распознавания является активация В-лимфоцитов и синтез антител.

Антигены бактерий и вирусов часто синтезируются внутри инфицированных клеток и поэтому воспринимаются иммунной системой как эндогенные (внутренние).

Результатом их распознавания является активация цитотоксических Т лимфоцитов, уничтожающих инфицированные клетки вместе с инфекционным агентом.

Т-зависимые антигены

Эти антигены представляют большинство и требуют участия в своем распознании Т-лимфоцитов. Некоторые антигены, содержащие фрагменты, которые многократно повторяются (полисахариды бактерий), способны давать достаточный сигнал В лимфоцитам без участия Т и называются Т-независимыми. Они вызывают только синтез антител.

По отношению к организму реципиента

По отношению к организму реципиента антигены делятся на ауто (собственные), ало- или изо-(своего вида) и гетеро- или ксеноантигены (другого вида). Мощность иммунного ответа пивищуеться от ауто-до гетероантигенив.

Источник: https://info-farm.ru/alphabet_index/a/antigen.html

Антигены. Свойства антигенов, строение и основные функции

Детерминантная группа

Особые вещества, генетически нам чужеродные, которые провоцируют иммунный ответ организма через активацию специфических В- и/или Т-лимфоцитов, называются антигенами. Свойства антигенов подразумевают их взаимодействие с антителами. Практически любая молекулярная структура может вызвать данную реакцию, например: белки, углеводы, липиды и т. д.

Чаще всего ими становятся бактерии и вирусы, которые каждую секунду нашей жизни пытаются попасть внутрь клеток, чтобы передать и размножить свою ДНК.

Структура

Чужеродные структуры обычно представляют собой высокомолекулярные полипептиды или полисахариды, но другие молекулы, такие как липиды или нуклеиновые кислоты, могут также выполнять их функции. Более мелкие образования становятся этим веществом, если они соединяются с более крупным протеином.

Антигены сочетаются с антителом. Комбинация очень похожа на аналогию замка и ключа. Каждая молекула Y-образного антитела имеет по крайней мере две области связывания, которые могут прикрепляться к определенному участку на антигене. Антитело способно соединиться с одинаковыми частями двух разных клеток одновременно, что может привести к агрегации соседних элементов.

Строение антигенов состоит из двух частей: информационной и несущей. Первая определяет специфичность гена. За нее отвечают определенные участки белка, называемые эпитопами (антигенными детерминантами). Это фрагменты молекул, которые провоцируют иммунитет на ответные действия, заставляя его защищаться и производить антитела со схожими характеристиками.

Несущая часть помогает веществу проникнуть внутрь организма.

Химическое происхождение

  • Протеины. Антигены обычно представляют собой большие органические молекулы, которые являются белками или крупными полисахаридами. Они отлично справляются со своими обязанностями из-за своей высокой молекулярной массы и структурной сложности.
  • Липиды. Считаются неполноценными из-за их относительной простоты и отсутствия структурной стабильности. Однако, когда они присоединяются к протеинам или полисахаридам, то могут действовать как полные вещества.
  • Нуклеиновые кислоты. Плохо подходят на роль антигенов. Свойства антигенов отсутствуют в них из-за относительной простоты, молекулярной гибкости и быстрого распада. Антитела к ним могут вырабатываться путем их искусственной стабилизации и связывания с иммуногенным носителем.
  • Углеводы (полисахариды). Сами по себе слишком малы, чтобы функционировать самостоятельно, но в случае антигенов эритроцитарной группы крови, белковые или липидные носители могут вносить свой вклад в необходимый размер, а полисахариды, присутствующие в виде боковых цепочек, придают иммунологическую специфичность.

Основные характеристики

Чтобы называться антигеном, вещество обязано обладать определенными свойствами.

Прежде всего, оно должно быть чужеродным тому организму, куда стремится попасть. Например, если реципиент трансплантата получает донорский орган с несколькими основными различиями HLA (человеческого лейкоцитарного антигена), орган воспринимается как чужеродный и впоследствии отторгается реципиентом.

Вторая функция антигенов – это иммунногенность. То есть чужеродное вещество должно при проникновении внутрь восприниматься иммунной системой как агрессор, вызывать ответную реакцию и заставлять ее вырабатывать специфические антитела, способные уничтожить захватчика.

За это качество отвечают многие факторы: структура, вес молекулы, ее скорость и т. д. Важную роль играет то, насколько инородной является она для индивидуума.

[attention type=red]

Третьим качеством является антигенность — умение вызывать реакцию у определенных антител и сцепляться с ними. За это отвечают эпитопы, и именно от них зависит тип, к которому относится враждебный микроорганизм. Данное свойство дает возможность связываться с Т-лимфоцитами и другими атакующими клетками, но не может вызвать сам иммунный ответ.

[/attention]

Например, частицы с более низкой молекулярной массой (гаптены) способны соединяться с антителом, но для этого они должны быть прикреплены к макромолекуле в качестве носителя для запуска самой реакции.

Когда несущие антиген клетки (такие как эритроциты), от донора переливаются реципиенту, они могут быть иммуногенными так же, как внешние поверхности бактерий (капсула или клеточная стенка), а также поверхностные структуры других микроорганизмов.

Коллоидное состояние и растворимость — это обязательные свойства антигенов.

Полные и неполные антигены

В зависимости от того, насколько хорошо выполняют свои функции, эти вещества бывают двух типов: полные (состоящие из белка) и неполные (гаптены).

Полный антиген способен обладать иммуногенностью и антигенностью одновременно, индуцировать образование антител и вступать с ними в конкретные и наблюдаемые реакции.

Гаптены – вещества, которые не могут из-за своего крошечного размера влиять на иммунитет и поэтому должны сливаться с крупными молекулами, чтобы те могли их доставить к «месту преступления». В этом случае они становятся полноценными, а за специфичность отвечает гаптенная часть. Определяются реакциями in vitro (исследованиями, произведенными в лабораторных условиях).

Такие вещества известны как чужеродные или несамостоятельные, а те, что присутствуют на собственных клетках организма, называются авто- или само-антигенами.

Специфичность

  • Видовая — присутствует у живых организмов, относящихся к одному виду и имеющих общие эпитопы.
  • Типовая — бывает у совершенно непохожих существ. Например, это идентичность между стафилококком и соединительными тканями человека или красными кровяными тельцами и чумной палочкой.
  • Патологическая — возможна при необратимых изменениях на клеточном уровне (например, от радиации или лекарственных препаратов).
  • Стадиоспецифическая — вырабатывается только на каком-то этапе существования (у плода при внутриутробном развитии).

Аутоантигены начинают вырабатываться при сбоях, когда иммунная система признает определенные участки своего же организма как чужеродные и пытается разрушить их при помощи синтеза с антителами.

Природа таких реакций до сих пор точно не установлена, но приводит к таким страшным неизлечимым заболеваниям, как васкулит, СКВ, рассеянный склероз и многим другим. В постановке диагноза данных случаев необходимы in vitro исследования, которые находят разбушевавшиеся антитела.

Группы крови

На поверхности всех кровяных телец расположено огромное количество различных антигенов. Все они объединены благодаря специальным системами. Всего их насчитывается более 40.

Эритроцитарная группа отвечает за совместимость крови при переливании. В нее входит, например, серологическая система ABO. Все группы крови обладают общим антигеном – Н, который является предшественником образования веществ А и В.

В 1952 году из Мумбаи сообщили об очень редком примере, в котором антигены A, В и H отсутствовали на красных кровяных тельцах. Это группа крови была названа «бомбейской» или «пятой». Такие люди могут принять кровь только от своей собственной группы.

Еще одной системой является резус-фактор. Некоторые антигены Rh представляют структурные компоненты мембраны эритроцита (RBC). Если они отсутствуют, то оболочка деформируется и приводит к гемолитической анемии. Кроме того, резус очень важен при беременности и его несовместимость у матери и ребенка может приводить к большим проблемам.

Когда антигены не являются частью структуры мембраны (например, А, B и H), их отсутствие не влияет на целостность эритроцитов.

[attention type=green]

Возможно только при условии, что молекулы обоих достаточно близки для того, чтобы некоторые из отдельных атомов поместились в комплементарные углубления.

[/attention]

Эпитопом является соответствующая область антигенов. Свойства антигенов позволяют большинству из них иметь несколько детерминантов; если два из них или более идентичны, то такое вещество считается мультивалентным.

Другой способ измерения взаимодействия – авидность связывания, которая отражает общую стабильность комплекса антител и антигенов. Она определяется как общая сила связывания всех ее мест.

Антигенпредставляющие клетки (АПК)

Те, которые могут поглотить антиген и доставить его в необходимое место. Существует три типа данных представителей в нашем организме.

  • Макрофаги. Обычно находятся в состоянии покоя. Их фагоцитарные возможности значительно увеличиваются, когда они стимулируются для перехода в активную форму. Присутствуют наряду с лимфоцитами практически во всех лимфоидных тканях.
  • Дендритные клетки. Характеризуются длительными цитоплазматическими процессами. Их основная роль действовать в качестве ловцов антигенов. Они имеют не фагоцитарную природу и находятся в лимфоузлах, тимусе, селезенке и коже.
  • B-лимфоциты. Выделяют на своей поверхности молекулы внутримембранного иммуноглобулина (Ig), которые функционируют как рецепторы клеточных антигенов. Свойства антигенов позволяют им связывать только один тип чужеродного вещества. Это делает их гораздо более эффективными, чем макрофаги, которые должны поглощать любой посторонний материал, попадающийся им на пути.

Потомки В-клеток (плазматических клеток) вырабатывают антитела.

Источник: https://FB.ru/article/412945/antigenyi-svoystva-antigenov-stroenie-i-osnovnyie-funktsii

Моноклональные антитела – таргетная терапия

Детерминантная группа

Моноклональные антитела — класс препаратов, обладающих высокой избирательностью в отношении мишени на молекулярном уровне, которая является одним из ключевых звеньев заболевания.

Антитела умеют точно связываться с антигеном благодаря специальным антигенсвязывающим участкам, имеющим к нему высокую селективность.

Для лекарств на основе антител это определяет их специфичность в отношении конкретной мишени.

Другими словами, сегодня моноклональные антитела – это волшебные пули, о которых мечтал Пауль Эрлих в начале ХХ века 

Более ста лет назад легендарный немецкий ученый поставил перед собой фантастическую и недостижимую по тем временам задачу — смоделировать соединение, смертельное для болезнетворного микроорганизма, но в то же время безопасное для человека. 

История открытия таргетной терапии

В начале 70-х годов один немецкий иммунолог, по имени Жорж Кёлер, получил стипендию для работы в Basel Institute for Immunology. Его заинтересовал вопрос о генетической изменчивости антител.

Можно было ожидать, что антитела генетически изменяются (мутируют) с бóльшей частотой, чем другие протеины.

Для исследования надо было изолировать клон АОК (антителообразующие клетки), продуцирующие антитела определенной специфичности, получить из клона стабильную клеточную линию, поддерживаемую в пробирке и проследить частоту проявления генетически измененных вариантов.

Для реализации проекта Кёлер отправился в Англию, лабораторию Сезара Мильштейна, изучавшего клоны плазмоцитом. И вместе, они разработали оригинальный подход к этой проблеме: получить гибрид нормальной АОК и опухолевой клетки.

В результате длительной работы такой гибрид унаследовал от нормальной клетки способность к синтезу антител, а от опухолевой — бессмертие и способность к неограниченному и бесконтрольному росту.

Что такое моноклональные антитела

Антитела — это молекулы, продуцируемые клетками иммунной системы. Они способны не только распознавать антигены — структуры, чуждые для нашего организма, — но помогают в атаке и уничтожении последних. 

Каждое антитело узнает только свой антиген (его детерминантную группу). В одном белке, состоящем из нескольких сотен аминокислот, есть от 5 до 15 различных детерминант, поэтому к 1 белку образуется целое семейство различных по своей специфичности антител.

При введении антигена возникает большое семейство антител, направленных к разным его детерминантам и различающихся также внутри группы антител, направленных к одной и той же детерминанте. В крови иммунизированных животных появляется богатый и уникальный по составу спектр антител, который и обеспечивает их абсолютную специфичность в распознавании данного антигена.

Классификация моноклональных антител

Эти антитела работают за пределами клетки. Антитело связывается со специфическим сайтом и блокирует процессы в клетке, приводящие к патологиям в органах и тканях.

Это более точная и безопасная стратегия, чем у традиционных препаратов. МкАТ как лекарства имеют множество областей для применения. Это не только блокирование сайтов связывания, но и доставка радионуклидных препаратов точно в цель.

Области применения МкАТ

  1. Диагностика вирусов, бактерий и паразитов;
  2. Определение растворимых АГ, в т.ч. для клинической диагностики;
  3. Диагностика поверхностных АГ клеток, в частности CD-АГ;
  4. Выделение высокоочищенных белков методом аффинной хроматографии;
  5. Определение беременности;
  6. Терапия различных заболеваний.

Показания для  препаратов МкАТ

  • Онкология – 80% (онкогематология и солидные опухоли);
  • Аутоиммунные заболевания;
  • Аллергические и инфекционные заболевания;
  • Сердечно-сосудистые заболевания;
  • Трансплантология.

МкАТ в лечении онкологических заболеваний

Аллергические реакция (системные и местные);Основные побочные эффекты препаратов МкАТ

  • Гематотоксичность и угнетение кроветворения;
  • Инфекционные осложнения (туберкулез, герпес, пневмонии др. заболевания дыхательных путей);
  • Нарушения в системе свертывания крови;
  • Неэффективность терапии (необходимо найти «свой» препарат).

Безопасность препаратов моноклональных антител

Как и другие лекарства, моноклональные препараты не являются панацеей и способны так же вызывать серьезные побочные эффекты.Что интересно, развитие побочных эффектов напрямую связано и с природой самого лекарства

рассмотрим подробнее

  • В 2010 году FDA (Food and Drug Administration) были получены сведения о 30 случаях развития раковых заболеваний у детей, принимавших препараты моноклональных антител – Хумира и Ремикейд (лимфомы, лейкемия, меланомы).
  • Результаты мета-анализа, опубликованные в Journal of Clinical Oncology (2011), показали, что прием Avastin увеличивает риск остановки сердца, причем независимо от принятой дозы. Смертельные случаи сопровождались обширными геморрагиями, нейтропенией, перфорациями ЖКТ.
  • В июле 2006 года предупреждение о развитиии ПМЛ (Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия) включено в инструкцию по применению препарата Тизабри.
  • В январе 2010 г. выявлен 31 случай ПМЛ. FDA не запретило использование препарата, поскольку его клинический эффект превышает риски. В Европейском союзе препарат разрешен только для лечения рассеянного склероза в виде монотерапии.

По состоянию на 31 октября 2016 года на рынках Европы и США существует уже семьдесят один препарат на основе МкАТ. В 2010 году одобрили 10 новых препаратов для использования на территориях США и Европы.

По состоянию на 1 декабря 2017 года девять терапевтических МкАТ проходят регуляционные тестирования.

Также в конце 2018 года отправлены заявки на получение торговой лицензии 12 новых препаратов, из которых 4 предназначены для лечения онкологических заболеваний.

Литература

  1. Jasanoff S. Designs on nature: science and democracy in Europe and the United States. Princeton University Press, 2011. — 392 p.;
  2. Кеннет Р.Г., Мак-Керн Т. Дж., Бехтол К.Б. Моноклональные антитела. Гибридомы: новый уровень биологического анализа. М.: Медицина, 1983. — 416 с.;
  3. John McCafferty, Andrew D. Griffiths, Greg Winter, David J. Chiswell. (1990). Phage antibodies: filamentous phage displaying antibody variable domains. Nature. 348, 552-554;
  4. Kim Newton, Marissa L. Matsumoto, Ingrid E. Wertz, Donald S. Kirkpatrick, Jennie R. Lill, et. al.. (2008). Ubiquitin Chain Editing Revealed by Polyubiquitin Linkage-Specific Antibodies. Cell. 134, 668-678.
  5. Альтшулер Е., Серебряная Д., Катруха А. (2010). Получение рекомбинантных антител и способы увеличения их аффинности. Успехи биологической химии. 50, 203.
  6. Zielinska E. (2013). Side-chain theory, circa 1900. The Scientist;
  7. N. K. Jerne. (1955). THE NATURAL-SELECTION THEORY OF ANTIBODY FORMATION. Proceedings of the National Academy of Sciences. 41, 849-857;
  8. F. M. Burnet. (1976). A Modification of Jerne's Theory of Antibody Production using the Concept of Clonal Selection. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 26, 119-121;
  9. Cosimi A.B. (1987). Clinical development of Orthoclone OKT3. Transplant. Proc. 19, 7–16;
  10. Dotan E., Aggarwal C., Smith M.R. (2010). Impact of Rituximab (Rituxan) on the treatment of B-cell non-Hodgkin's lymphoma. P. T. 35, 148–157;

Источник: http://medicine-simply.ru/just-medicine/monoklonalnye-antitela---targetnaya-terapiya

Будь здоров
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: