Диссеминированный рак

Содержание
  1. В чем опасность инвазивного рака молочной железы?
  2. Классификация
  3. По  стадии прогрессирования
  4. По степени злокачественности
  5. По гистологическому признаку
  6. Тубулярный рак
  7. Криброзный
  8. Медуллярный
  9. Папиллярный
  10. Метапластический
  11. Слизистый
  12. Молекулярная классификация
  13. По гормональному статусу
  14. Ранние симптомы
  15. Осложнения
  16. Диагностика
  17. Лечение
  18. Опухоли с неизвестной первичной локализацией
  19. Обследование пациента, принципы диагностики
  20. Обязательные процедуры при обследовании
  21. Дополнительные процедуры
  22. Рекомендации по лечению
  23. Метастазы плоскоклеточного рака в лимфатических узлах головы и шеи без выявленного первичного очага
  24. Метастазы рака в подмышечных лимфатических узлаху женщин
  25. Канцероматоз брюшиныу женщин
  26. Метастазы низкодифференцированной нейроэндокринной карциномы
  27. Метастазы высокодифференцированной нейроэндокринной карциномы с низкой пролиферативной активностью
  28. Остеосклеротические метастазы аденокарциномы в костях у мужчин с повышенным или нормальным уровнем ПСА
  29. Метастатическое поражение, не соответствующее вышеперечисленным группам
  30.   Динамическое наблюдение
  31. Обязательные процедуры при динамическом наблюдении

В чем опасность инвазивного рака молочной железы?

Диссеминированный рак

Здравствуйте, уважаемые читатели, сегодня на повестке дня одно из самых распространенных и опасных заболеваний — инвазивный рак молочной железы (ИРМЖ).

Инвазивным он назван потому, что способен проникать и распространяться совсем не в тех тканях, в которых зародился, раком — потому что это злокачественная эпителиальная опухоль, а опасным, потому что при отсутствии ранней диагностики и адекватного лечения — смертелен.

Классификация

Инвазивный РМЖ — что это такое и каким он бывает? ИРМЖ — злокачественное заболевание молочной железы с кодом по МКБ десятого пересмотра C50. В основу классификации данного заболевания положены разные принципы.

По  стадии прогрессирования

1 степень ИРМЖ характеризуется малыми размерами новообразования (до 2 см), опухоль обычно находится в пределах протока или дольки, метастазов нет. Обнаружить болезнь в этой стадии большое везение, лечение часто успешно, удается сохранить грудь.

На 2 стадии инвазивного рака груди в зону поражения попадают близлежащие лимфоузлы, опухоль разрастается от 2 до 5 см, могут быть метастазы. Это переходная степень рака, ее делят на две формы:

А — опухоль невелика (до 2 см), но атипичные (измененные) клетки проникли в лимфоузлы. Прогноз благоприятный, выживаемость в течение 5 лет до 90%.

[attention type=yellow]

В — опухоль большая до 5 см, рак захватил лимфоузлы близкие к очагу, выживаемость снизилась до 80% в течение 5 лет.

[/attention]

Инвазивный РМЖ 3 степени характеризуется спаечным процессом между очагом и лимфоидной тканью, уплотнением опухоли. Эту стадию делят на три варианта:

А — процесс распространяется на лимфоузлы подмышечной впадины на стороне поражения и лимфоузлы в зоне грудины. Размеры новообразования в пределах 5 см.

В — опухоль продолжает рост, проникает в кожу, достигает грудной клетки. Может начаться воспалительный процесс (кожа краснеет и отекает).

С — опухоль может иметь любые размеры, ее главная особенность — активное метастазирование во все близлежащие лимфатические узлы.

На 4 стадии болезни врачи наблюдают следующую картину:

  • опухоль распадается;
  • новообразование может иметь любой размер, но оно активно метастазирует во внутренние органы;
  • опухоль захватила одну или обе молочные железы, проникла во все ее ткани груди, вышло за пределы органа и проникает в кости и мышцы.

Чем тяжелее стадия болезни, тем хуже прогноз. Если в начале болезни в течение 5 лет после лечения выживает до 90% пациенток, то на 4 стадии болезни эта цифра падает до 10%.

По степени злокачественности

По степени злокачественности принято выделять 5 вариантов:

Степени злокачественности
GХ — степень дифференцировки не определяетсяGX — степень дифференцировки опухоли не может быть определенаG1 — Высокодифференцированная опухольG2 — Умереннодифференцированная опухольG3 — Низкодифференцированная опухольG4 — Недифференцированная опухоль Особые системы оценки: саркомы костей и мягких тканей, опухолей молочной железы, тела матки, предстательной железы, печени.
G1 — опухоль находится в тканях, из которых возникла, ее клетки имеют сходное строение, выглядят нормально, делятся медленно, не агрессивны. Это значит лечить такой вид опухолей легче.
G2 — умеренно дифференцированная опухоль, клетки с трудом поддаются гистологическому анализу. Лечится легче в постменопаузе и хуже при активности яичников. Иногда вызывает некроз (гибель тканей).
G3 — низкодифференцированная и G4 — недифференцированная опухоль. Состоит из агрессивных, быстро делящихся клеток, непохожих друг на друга. Это означает плохой прогноз для больных. Лечение новообразований радикальное, выживаемость низкая.

По гистологическому признаку

По данному признаку выделяют инвазивный и неинвазивный рак, который затем разделяется на:

  • протоковый ИРМЖ — опухоль зарождается в протоке, затем распространяется на окружающие ткани, на долю протокового рака приходится до 80% случаев РМЖ;
  • дольковый рак — формируется в железистой ткани дольки, с ростом проникает в другие ткани.

Чем же отличается инвазивный рак от неинвазивного? Смотрим на картинку.

РМЖ
ПротоковыйДольковый

Иногда выделяют прединвазивное состояние РМЖ — это период пока опухоль находится в пределах породившей ее ткани.

Если тип опухоли, ее происхождение, нельзя определить, говорят о раке без признаков специфичности. Для диагностики РМЖ неспецифического типа (неспецифицированного)  используют иммуногистохимические методы, позволяющие уточнить характер поражения.

По гистологическим критериям выделяют более десятка редких форм рака. К наиболее распространенным относят раки:

  1. Тубулярный.
  2. Криброзный.
  3. С признаками медулярности (медулярный, атипичный, без признаков специфичности).
  4. Папиллярный.
  5. Метапластический.
  6. Слизистый.

На долю более редких форм РМЖ приходится от 4 до 25% случаев.

Тубулярный рак

Тубулярный рак (карцинома молочной железы) — это высокодифференцированная форма инвазивного протокового рака. Благодаря способности клеток к дифференциации считается благоприятным вариантом. Эта опухоль состоит из трубочек округлой или овоидной формы и располагается в клеточной строме.

а —  макропрепарат, б — маммограмма, в — сонограмма.

Криброзный

Инвазивный криброзный РМЖ представляет собой меленькие упорядоченные клетки, с выраженным проникновением в окружающие ткани. Он позитивно реагирует на гормональную терапию, не слишком агрессивен (HER-2-негативен), считается относительно благоприятной формой болезни. Диагностируется у женщин после 50 лет, средний возраст пациенток от 53 до 58 лет.

а —  макропрепарат, б — маммограмма.

Медуллярный

Опухоль четко отграничена от окружающих тканей, состоит из слабо дифференцированных клеток. Несмотря на это прогноз при должном лечении относительно благоприятен.

а —  макропрепарат, б — маммограмма.

Папиллярный

Этот вариант патологии встречается у женщин в постменопаузе, считается относительно благоприятным. Характеризуется образованием папиллом с солидными очагами. Выделяют два подтипа заболевания:

  • микропапиллярный in situ (на месте, внутрипротоковый), благоприятный на ранних стадиях;
  • солидный, менее благоприятный.

На долю этого рака приходится до 2% инвазивного и до 12% всех редких форм рака.

а —  макропрепарат, б — маммограмма, в — сонограмма.

Метапластический

Редкая форма рака, представленная двумя и более формами клеток. Четких диагностических признаков не имеет, диагностируется при пальпации, как быстро растущее уплотнение.

Крайне неблагоприятная форма рака, при которой органосохраняющие операции не показаны. Опухоль состоит из слабо или совсем недифференцированных клеток, на гормонотерапию не реагирует, агрессивна  (HER-2 позитивна). Имеет много подтипов.

а —  макропрепарат, б — маммограмма

Слизистый

Это хорошо дифференцированная опухоль, состоящая из отдельных островков мелких клеток, на месте не остается, достигает больших размеров (до 3 см). Прогноз благоприятен, потому что опухоль не агрессивна и поддается гормональной коррекции.

а —макропрепарат, б — маммограмма

Молекулярная классификация

Базируется на  количестве HER2 и его статусе. HER2 — это специфический мембранный белок, от которого зависит активность роста  клеток эпидермиса. Если белка много или экспрессия гена HER2 велика — опухоли растут быстро и очень агрессивны (HER2-позитивные образования). HER2-негативные опухоли растут медленнее и не такие агрессивные

Эта классификация, включает 5 известных подтипов:

  1. Люминальный тип  А. Наиболее частый вариант. На его долю приходится от 60% всех случаев РМЖ.  Отсутствует гиперэкспрессия HER2. Это говорит о малой агрессивности опухоли. Рак неплохо поддается лечению гормонами. Заблокировав действие гормонов, провоцирующих опухоль можно остановить ее рост. Болеют им женщины после 50 лет.
  2. Люминальные ти Б. Встречается в 20% случаев инвазивного рака груди. Этот вариант не только более редок, но и более опасен, чем тип А. Присутствует гиперэкспрессия гена HER2, что говорит об агрессивности болезни, к счастью лечение гормонами этого типа рака тоже эффективно.
  3. Базально-подобный тип. Этот молекулярный подтип имеет самый плохой прогноз и требует радикальных мер и интенсивного лечения, на его долю приходится порядка 15% ИРМЖ. К сожалению, выживаемость с этим типом рака крайне мала.
  4. HER2 положительный тип. Это гормононезависимый (не лечится воздействием на уровень гормонов) и весьма агрессивный рак.
  5. Нормально-подобный тип.

По гормональному статусу

Опухоли делят на гормонозависимые и гормононезависимые. Это означает, что некоторые раковые клетки имеют рецепторы к прогестерону и/или эстрогену и поддаются гормональному регулированию роста, другие — нет.   Интересно, что эстрогенпозитивные типы рака встречаются в постменопаузе, а эстрогеннегативные — в репродуктивном периоде.

Для выбора тактики лечения ИРМЖ учитывают молекулярный и гормональный тип опухоли. Например, для трижды негативного рака (нет рецепторов к прогестерону, эстрогену и отсутствует экспрессия HER2) гормональная терапия бесполезна. В этом случае показана операция (для операбельного рака), а также химиотерапия и радиотерапия.

Опасен ли такой рак? Безусловно, в любых даже самых благоприятных формах. Поэтому важно проходить регулярный медосмотр у маммолога и гинеколога, ежемесячно проводить самоосмотры и не пропустить первые признаки болезни.

Ранние симптомы

К сожалению ИРМЖ длительно может развиваться бессимптомно, поэтому так важны посещения маммолога, УЗИ и маммография. Первый признак, который должен насторожить женщину — появление узелков в груди, не рассасывающихся или не уменьшающихся в течении менструального цикла.

В дальнейшем могут быть:

Боль,  признак недомогания, в случае рака появляется на последних стадиях болезни. Если вам не больно, это не значит, что все хорошо.

Осложнения

Редкие формы рака часто имитируют доброкачественные заболевания у женщин после 40 лет (на УЗИ и маммограмме), последствиями неправильной диагностики может стать необходимость тотальной мастэктомии (удаления груди полностью) и даже гибель пациентки.

Даже при высоком уровне профессионализма онколога никто не застрахован от осложнений во время операции, химио-лучевой терапии или от рецидива болезни.

Диагностика

Современная медицина обладает широким спектром методов диагностики РМЖ: УЗИ, МРТ, маммография, эластография, дуктография, биопсия и другие.

Лечение

Методы лечения  ИРМЖ зависит от формы, степени злокачественности и стадии роста новообразования. Это может быть хирургическое вмешательство:

  • секторальная резекция (лампэктомия);
  • тилэктомия (сегментарное удаление молочной железы);
  • квадрантэктомия (удаление опухоли, кожи над ней и фасции под ней с захватом здоровой ткани до 2 см);
  • мастэктомия (тотальное удаление молочной железы);

При некоторых видах новообразований показано не только иссечение груди, но и удаление яичников. Потому что они вырабатывают гормоны, стимулирующие опухоли.

Кроме хирургических методов используют химио- и лучевую терапию.

Народными средствами инвазивный рак лечить не стоит, можно упустить время. Но это не значит, что антипролиферативные и противораковые травы, продукты пчеловодства или лекарственные грибы бесполезны. Народные средства хорошо сочетаются с химио- и радиационной терапией. Нивелируют негативное влияние на организм химиопрепаратов и излучения, улучшают прогноз.

На этом мы прощаемся с вами. Наверняка у вас осталось еще много вопросов, рады будем ответить на них.

Источник: https://krasivayagrud.ru/zabolevaniya-grudi/invazivniy-rak-molochnoy-zhelezy.html

Опухоли с неизвестной первичной локализацией

Диссеминированный рак

Метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага – заболевание, проявляющееся метастатическими опухолями, в то время как пер­вичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни при обследо­вании.

По данным различных авторов такие пациенты составляют 3–5 % он­кологических больных, обратившихся за медицинской помощью.

По распростра­ненности опухоль без выявленного первичного очага занимает 7–8 место среди всех злокачественных новообразований и 4 место в структуре смертности от зло­качественных опухолей.

Больные с метастазами без выявленного первичного очага представляют чрезвычайно пеструю группу – как по локализации и распространенности опу­холевого процесса, так и по морфологическому строению метастазов. Общепринятой классификации до настоящего времени не разработано.

И хотя ме­тастазы без установленной первичной опухоли отличаются своим происхожде­нием из разных органов, биологическое поведение их приблизительно одина­ково.

Это наиболее агрессивный тип злокачественных опухолей, метастазирова­ние которых непредсказуемо по локализации и возникает на самых ранних эта­пах развития.

Обследование пациента, принципы диагностики

Клинические проявления заболевания неспецифичны и зависят от лока­лизации очагов метастатического поражения и распространенности опухолевого процесса.

Алгоритм диагностического поиска у больных с метастатическим по­ражением без выявленного первичного очага включает оценку общего состояния, оценку распространенности опухолевого поражения, получение материала для морфологического исследования и поиск первичного очага.

Морфологическое исследование является наиболее значимым и должно выполняться как можно раньше.

Полученные данные позволяют подтвердить злокачественность про­цесса, определить гистогенез опухоли, степень дифференцировки клеток, а ино­гда и предположительную локализацию первичной опухоли, что значительно об­легчает поиск первичного очага и сокращает количество диагностических мани­пуляций. Иммуногистохимический метод повышает точность патологоанатоми­ческого исследования за счёт более корректного определения или уточнения гис­тогенеза, направления клеточной дифференцировки и органной принадлежности первичной опухоли. Иммуногистохимическое исследование является обязатель­ным в случаях низкодифференцированного рака и недифференцированных опу­холей для диагностики химиочувствительных потенциально курабельных ново­образований (лимфомы, герминогенные опухоли).

Поиск первичной опухоли осуществляется в соответствии с гистологиче­ской структурой метастазов и распространенностью поражения. Эти два фактора существенно влияют на индивидуальную программу обследования конкретного пациента.

[attention type=red]

Учитывая тот факт, что все больные в группе с синхронным пораже­нием органов и/или систем расцениваются как пациенты с диссеминированным процессом, выявление первичного очага за редким исключением не позволяет надеяться на существенное улучшение результатов специального лечения.

[/attention]

По­этому диагностические мероприятия, направленные на выявление первичного очага в этой группе, не должны превращаться в самоцель.

Обязательные процедуры при обследовании

  • Осмотр всех кожных покровов и видимых слизистых.
  • Пальпация всех доступных групп лимфатических узлов, щитовидной железы, молочных желез, органов брюшной полости.
  • Пальцевое ректальное исследование.
  • Осмотр гинекологом (женщины).
  • Исследование наружных половых органов, пальпация яичек (мужчины).
  • Клинический анализ крови.
  • Биохимический анализ крови.
  • Коагулограмма.
  • PSA (мужчины старше 40 лет), СА-125 (женщины), АФП, ХГЧ.
  • Рентгенография органов грудной клетки.
  • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза, периферических лимфатических узлов.
  • Сканирование скелета.
  • Цитологическое исследование опухолевого материала, патологических жидкостей.
  • Гистологическое исследование опухолевого материала.
  • Иммуногистохимическое исследование опухолевого материала.

Дополнительные процедуры

  • Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости.
  • Компьютерная томография/МРТ головного мозга (по показаниям).
  • Рентгенография костей в зонах накопления радиофармпрепарата при сканировании.
  • Маммография.
  • МРТ молочных желез.
  • ПЭТ/КТ.
  • ЛОР обследование.
  • Эпифарингоскопия.
  • Фибробронхоскопия.
  • Фиброэзофагогастродуоденоскопия.
  • Фиброколоноскопия.
  • лапароскопия.
  • торакоскопия.

Рекомендации по лечению

Поскольку первичный очаг остается неизвестным, любое проведенное лечение можно обозначить “радикальным” только условно.

Поэтому выбор ле­чебной тактики у данной категории больных представляет собой проблему, раз­решаемую в каждом конкретном случае в индивидуальном порядке.

Лечебная тактика определяется, в первую очередь, с учетом общего состояния больного, локализации метастазов, распространенности опухолевого процесса, морфологи­ческого строения метастатической опухоли, предполагаемой локализации пер­вичного очага.

В последнее время осуществляются программы по выработке лечебной тактики не на основании предполагаемой локализации первичного очага, а на основании биологических характеристик опухоли, что позволит индивидуализировать лечение и шире использовать таргетную терапию.

Доказано, что средняя продолжительность жизни пациентов, по­лучавших специальное лечение, достоверно выше, чем у лиц, лечение которых ограничилось симптоматической терапией.

Лучшие результаты пятилетней вы­живаемости отмечены у больных с изолированными метастазами в паховых, подмышечных, шейных лимфатических узлах, получавших специальное лечение.

Хирургический метод лечения у больных с метастазами злокачественной опухоли без выявленного первичного очага не является радикальным и может быть использован при поражении лимфоузлов доступной удалению группы и в некоторых случаях изолированного поражения органа; возможна лимфаденэктомия или удаление метастаза с резекцией органа. Также оперативное вмешательство возможно с симптоматической целью.

Лучевая терапия может быть показана при изолированном поражении лимфатических узлов или органа при потенциальной чувствительности опухоли к облучению. Возможно применение ЛТ и с симптоматической целью.

Так как опухоль невыясненной первичной локализации предполагает диссеминированный процесс, основным методом лечения является лекарственная терапия. Лечение осуществляется персонализировано на основе всех имеющихся клинико-морфологических данных.

Решающее значение имеют морфологические характеристики опухоли и потенциальная чувствительность к тем или иным препаратам. При выявлении в опухоли соответствующих мутаций возможно применение таргетной терапии.

[attention type=green]

В случаях изолированного поражения комбинация химиотерапии с хирургическим и лучевым методами позволяет добиться достоверно лучших результатов.

[/attention]

В зависимости от распространенности и морфологических характеристик опухоли после обследования больного можно отнести в ту или иную группу для проведения соответствующего специального лечения:

Метастазы плоскоклеточного рака в лимфатических узлах головы и шеи без выявленного первичного очага

В случае локального поражения лимфатических узлов показана лимфаденэктомия с последующей химиотерапией в соответствии со стандартами для лечения плоскоклеточного рака с локализацией первичного очага в органах и тканях головы и шеи (паклитаксел 175 мг/м2 в/в в день 1, цисплатин 100мг/м2 в/в в день 1, фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-5 дни или доцетаксел 75 мг/ м2 внутривенно в день 1, цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в 1 день, фторурацил 750 мг/м2 в/в в 1-5дни).

При невозможности «радикального» удаления пораженных метастазами лимфоузлов показана химиолучевая терапия.

Метастазы рака в подмышечных лимфатических узлах у женщин

В случае изолированного поражения подмышечных лимфатических узлов у женщин с большой долей вероятности первичная опухоль располагается в молочной железе. Рекомендуется подмышечная лимфаденэктомия.

При сомнительной радикальности лимфаденэктомии или невозможности её выполнения из-за распространенности опухолевого поражения показана лучевая терапия на аксиллярную и шейно-надподключичиную зоны. Мастэктомия не рекомендуется.

В ткани опухоли необходимо исследовать уровни экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, HER-2/neu, Ki-67. В соответствии с полученной информацией назначается химиотерапия и гормонотерапия как при раке молочной железы.

Канцероматоз брюшины у женщин

Как правило, течение заболевания соответствует раку яичников, поэтому лекарственное лечение проводится по аналогичным схемам. Следует отметить целесообразность видеолапароскопии, при которой возможно как получение достаточного количества материала для всестороннего изучения опухоли, так и выполнение двусторонней аднексэктомии для попытки выявления первичного очага в яичниках.

Метастазы недифференцированной/низкодифференцированной карциномы с преимущественным поражением лимфатических узлов осевой локализации (шейные, медиастинальные, забрюшинные лимфоузлы)

Заболевание по течению соответствует герминогенным опухолям. Необходимо обратить внимание на уровни АФП, ХГЧ, ЛДГ. Лечение идентично терапии герминогенных опухолей, основу которого составляют препараты платины.

Метастазы низкодифференцированной нейроэндокринной карциномы

Течение заболевания у пациентов этой группы соответствует мелкоклеточному раку легкого, в связи с чем основу терапии составляют схемы с производными платины, используемые при лечении мелкоклеточного рака.

Метастазы высокодифференцированной нейроэндокринной карциномы с низкой пролиферативной активностью

Заболевание по течению наиболее соответствует нейроэндокринным опухолям желудочно-кишечного тракта, поэтому лечение проводится по аналогичным схемам, предложенным для терапии больных опухолями этой локализации.

Остеосклеротические метастазы аденокарциномы в костях у мужчин с повышенным или нормальным уровнем ПСА

Наиболее эффективным для этой группы пациентов является лечение, идентичное терапии диссеминированного рака предстательной железы.

Метастатическое поражение, не соответствующее вышеперечисленным группам

Как правило, речь идет о диссеминированном опухолевом процессе. Назначение лекарственного лечения возможно пациентам в удовлетворительном состоянии. Предпочтение отдается наименее токсичным, легко переносимым схемам.

Выбор препаратов основан на предполагаемой у данного пациента локализации первичного очага либо на наиболее часто встречающихся скрытых локализациях первичной опухоли в легких и органах желудочно-кишечного тракта. Целесообразна симптоматическая терапия.

При метастазах в костях рекомендованы бисфосфонаты.

Во всех группах оценка эффективности лечения проводится через 6-8 нед. Терапия продолжается до достижения максимального эффекта плюс 2 закрепляющих эффект цикла.

Лучевое воздействие у больных без выявленного первичного очага может быть применено при невозможности радикального хирургического удаления опухоли или конгломерата лимфатических узлов с паллиативной или радикальной целью с применением стандартной или стереотаксической лучевой терапии.

  Динамическое наблюдение

В случае достижения ремиссии обследование проводится каждые 3 мес в течение 2 лет, затем – каждые 6 мес. При обследовании контролируют как зоны, где ранее были выявлены метастазы, так органы и ткани, где вторичные очаги могут появиться.

Обязательные процедуры при динамическом наблюдении

  • Физикальное исследование, включающее пальпацию всех доступных групп лимфатических узлов, щитовидной железы, молочных желез, органов брюшной полости
  • Пальцевое ректальное исследование.
  • Осмотр гинекологом (женщины).
  • Исследование наружных половых органов, пальпация яичек (мужчины).
  • Клинический анализ крови.
  • Биохимический анализ крови.
  • Коагулограмма.
  • Исследование опухолевых маркеров, которые ранее были повышены.
  • Рентгенография органов грудной клетки.
  • Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, малого таза, периферических лимфатических узлов.
  • Сканирование костей скелета (1 раз в год)

Источник: https://www.ronc.ru/grown/treatment/diseases/opukholi-s-neizvestnoy-pervichnoy-lokalizatsiey/

Будь здоров
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: