Гликопептиды это

Гликопептиды это

Гликопептиды это

Даптомицин — первый представитель нового класса антибиотиков, циклических липопептидов. В представленном обзоре описана история создания препарата, фармакокинетика и фармакодинамика, а также накопленные данные о клинической эффективности и безопасности даптомицина.

В последние три десятилетия значительно увеличилось число случаев внутрибольничных инфекций, вызванных золотистым стафилококком и энтерококками, резистентными к антимикробным препаратам. Кроме того, метициллинорезистентный S.aureus (MRSA) наряду с нозокомиальными всё чаще вызывает внебольничные инфекции.

Гликопептидный антибиотик ванкомицин в течение многих лет оставался препаратом выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA, однако чрезмерное использование ванкомицина привело к недавнему появлению первых случаев резистентности.

К другим препаратам, применяемым в настоящее время для лечения инфекций, вызванных MRSA, относятся гликопептид тейкопланин, комбинация стрептограминов хинупристин/дальфопристин и оксазолидинон линезолид.

Однако, клиническая ценность каждого из этих препаратов ограничена одним или более факторами, включая спектр антибактериальной активности, сложность схемы введения, побочные эффекты и нарастание распространённости резистентных штаммов.

[attention type=yellow]

Неудивительно поэтому, что поиск новых антибактериальных препаратов, активных в отношении грам(+) инфекций, остаётся приоритетной сферой в области разработки препаратов. На сегодняшний день происходит разработка нескольких препаратов, включая цефтобипрол, далбаванцин, даптомицин, оритаванцин, телаванцин и тайгециклин. Однако, многие из этих антибиотиков принадлежат к существующим классам препаратов, и поэтому возможно быстрое формирование резистентности за счёт перекрёстной резистентности с существующими препаратами.

[/attention]

Даптомицин (daptomycin) является первым препаратом новой группы антибиотиков, классифицируемых как циклические липопептиды.

Разработка препарата

Даптомицин первоначально был получен из Streptomyces roseosporus в рамках программы скринирования микроорганизмов почвы. Разработка препарата проводилась в Eli Lilly с 1985 г.

Начальная программа разработки была прекращена после выявления у добровольцев в первой фазе клинических испытаний случаев миопатии, возможно, вызванной применением даптомицина.

Через какое-то время, с накоплением данных о частоте, последствиях и лечении лекарственно-индуцированной миопатии, а также по мере обострения необходимости разработки новых препаратов, особенно активных в отношении MRSA, потенциальная клиническая ценность даптомицина была пересмотрена. В 1997 г. Cubist Pharmaceuticals Inc.

выкупила патент на даптомицин у Lilly и заново начала клинические испытания, используя новый режим дозирования — 1 раз в день — с целью сохранения антимикробного эффекта и уменьшения потенциальной токсичности.

Chiron BioPharmaceuticals по лицензии Cubist проводит испытание препарата в Европе и некоторых других регионах, кроме США. Даптомицин разрешён в США с 2003 г. для применения при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных грам(+) возбудителями, в начале 2006 г. ожидается получить разрешение на применение даптомицина при грам(+) осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей в Европе.

Механизм действия

Механизм действия даптомицина отличается от такового у всех известных на сегодняшний день антибиотиков. Молекула представляет собой циклический липопептид, состоящий из 13 аминокислотных остатков, имеющий гидрофильное ядро и гидрофобный хвост.

Гидрофобный хвост посредством кальций-зависимого механизма необратимо связывается с клеточной мембраной грам(+) бактерий. Формируется канал, приводящий к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме.

В результате грубого нарушения процессов синтеза макромолекул наступает гибель бактериальной клетки. В отличие от бета-лактамных антибиотиков, бактерицидное действие даптомицина не связано с разрушением клетки.

Фармакокинетика

Даптомицин имеет относительно длительный период полужизни, составляющий 8-9 ч, что делает возможным его однократное введение в течение дня.

Фармакокинетика препарата при дозах 4, 6 и 8 мг/кг в день стабильна и предсказуема (максимальная концентрация (Cmax) составляет 58, 99 и 133 мг/л, 24-часовая площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) составляет 494, 747 и 1130 мг/ч на литр, соответственно).

Низкий объём распределения (0,1 л/кг) указывает на то, что препарат в основном остаётся в плазме и межклеточной жидкости. Даптомицин в основном выделяется с мочой (78%), при этом около 50% действующего вещества в неизменном виде выделяется с мочой в течение 24 ч. Небольшая часть препарата (6%) выводится с калом.

Связывание даптомицина с белками плазмы, преимущественно альбуминами, составляет приблизительно 92%. Однако его связь с белками плазмы слабее, чем необратимая связь с бактериальной мембраной, а поэтому биодоступность даптомицина значительно выше, чем можно было бы ожидать, судя по уровню связывания с белками.

Учитывая, что даптомицин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450, и в настоящее время не известно лекарственных взаимодействий с другими препаратами, даптомицин может использоваться в комбинации с различными другими лекарственными средствами.

Активность in vitro

Даптомицин продемонстрировал высокую активность в отношении грам(+) возбудителей, включая чувствительные и полирезистентные стафилококки и энтерококки.

In vitro проведено сравнение активности даптомицина, ванкомицина, линезолида и хинупристина/дальфопристина в отношении штаммов (n=203) различных грам(+) возбудителей, включая MRSA, ванкомицинорезистентные энтерококки и S.aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину.

В целом, даптомицин обладал более высокой активностью в отношении всех протестированных микроорганизмов, за исключением Enterococcus faecium, в отношении которого он показал такую же активность, как и хинупристин/дальфопристин.

Следует заметить, что даптомицин также активен in vitro в отношении недавно выделенных в Мичигане и Пенсильвании (Херши) штаммов ванкомицинорезистентного S.aureus (МПК 1,0 и 0,5 мг/л, соответственно).

Бактерицидная активность

Даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность in vitro. При концентрации, в 4 раза превышающей МПК, даптомицин приводил к гибели 99,9% MRSA в течение 8 ч, то есть бактерицидный эффект развивался быстрее, чем у линезолида и хинупристина/дальфопристина (p32 мг/л, один E.faecalis с МПК 16 мг/л и пять S.aureus с МПК 2-8 мг/л.

Ни один из даптомицинорезистентных мутантов, полученных in vitro, не обладал резистентностью к ванкомицину или ампициллину, что объясняется различием в механизмах действия этих трёх препаратов. Развитие перекрёстной резистентности между даптомицином, гликопептидами и бета-лактамными антибиотиками маловероятно из-за уникальности механизма действия даптомицина.

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США одобрило применение даптомицина при лечении грам(+) осложнённых инфекций кожи и мягких тканей на основании результатов двух клинических исследований.

В общей сложности, в них приняло участие 1092 пациента в возрасте от 18 до 85 лет с абсцессами, раневыми инфекциями и инфицированными диабетическими язвами стопы.

[attention type=red]

Даптомицин в дозе 4 мг/кг, вводимый внутривенно 1 раз в день в течение 30 минут, сравнивался с ванкомицином в дозе 1 г, вводимым внутривенно 2 раза в день в течение 60 минут, или антистафилококковым пенициллином (клоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин или нафциллин), вводимым внутривенно в дозе 4-12 г 1 раз в день в течение 7-14 дней.

[/attention]

В обоих исследованиях продемонстрировано, что даптомицин не уступает по эффективности антибиотикам сравнения. Анализ в соответствии с намерением применить лечение показал, что частота клинической эффективности составила 71,5% и 71,1% для даптомицина и препаратов сравнения, соответственно (95% доверительный интервал от -5,8 до 5,0). Среди пациентов, полностью прошедших курс лечения, показатель составил 83,4% и 84,2%, соответственно.

Другие клинические испытания

Даптомицин в настоящее время одобрен в США для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, вызванных S.aureus (включая MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae equisimilis и E.faecalis (только чувствительные к ванкомицину штаммы).

В настоящее время Европейским агентством по оценке лекарственных средств рассматривается применение даптомицина для лечения грам(+) осложнённых инфекций кожи и мягких тканей. Проводятся также исследования эффективности даптомицина при других инфекциях.

В проведённом недавно международном, многоцентровом, проспективном, рандомизированном, контролируемом, открытом исследовании третьей фазы оценена эффективность даптомицина у пациентов с эндокардитом и бактериемией, вызванными S.aureus.

Пациенты с бактериемией (MSSA или MRSA) были распределены в случайном порядке в одну из групп терапии. В течение 2-6 недель внутривенно вводился даптомицин в дозе 6 мг/кг в день, полусинтетический пенициллин в дозе 2 г 6 раз в день, или ванкомицин в стандартных дозах 2 раза в день.

MRSA был выделен у 37% и 38% пациентов в группе даптомицина и в группе сравнения, соответственно. Пациенты в группе сравнения получали первые 4 дня лечения гентамицин внутривенно. По результатам исследования даптомицин не уступал по эффективности препаратам сравнения.

Эффективность даптомицина при лечении внебольничной пневмонии оценивалась в двух международных клинических испытаниях третьей фазы, включавших почти 1000 пациентов.

Клиническая эффективность даптомицина была ниже по сравнению с цефтриаксоном, что может объясняться значительным снижением активности даптомицина в присутствии сурфактанта.

В связи с этим, даптомицин не применяется для лечения пневмонии.

Безопасность и переносимость

В двух исследованиях эффективности даптомицина при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей препарат характеризовался хорошей переносимостью.

Частота и распределение нежелательных явлений при терапии даптомицином (n=534) и препаратами сравнения (n=558) были сопоставимы. Большинство нежелательных явлений расценивались как не связанные с проводимой терапией и имели лёгкую или среднюю степень тяжести.

Одна или более нежелательных реакций отмечены у 18% пациентов, получавших даптомицин, и у 21% пациентов в группе сравнения.

[attention type=green]

Наиболее частыми нежелательными явлениями были расстройство функции желудочно-кишечного тракта, реакции в месте инъекции и головная боль, причём, частота была сопоставима или ниже, чем в группе сравнения. Общее количество пациентов, прекративших лечение, в каждой группе составило 2,8%.

[/attention]

Учитывая возможность поражения мышечной ткани при применении даптомицина, о которой сообщалось на ранних этапах исследования, когда препарат вводился несколько раз в день, уровень креатинфосфокиназы (КФК) тщательно контролировался на протяжении всех исследований.

Уровни КФК были сравнимы у пациентов всех групп до начала, во время и после завершения лечения.

В исследовании эффективности даптомицина при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей повышение уровня КФК отмечалось у 9,3% пациентов в группе даптомицина и 8,9% пациентов группы сравнения.

Только у двух (0,2%) пациентов, получавших даптомицин, повышение КФК сопровождалось миалгией и/или слабостью мускулатуры. В обоих случаях клинические признаки и лабораторные отклонения полностью разрешились после прекращения лечения даптомицином.

Выводы

Даптомицин — первый представитель нового класса антибиотиков, циклических липопептидов. Препарат характеризуется быстро проявляющимся бактерицидным действием в отношении широкого спектра грам(+) возбудителей, включая MRSA, S.aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, ванкомицинорезистентный S.aureus и ванкомицинорезистентные энтерококки.

Он обладает высокой активностью в отношении бактерий как в стадии роста, так и в стационарной фазе. В клинических испытаниях даптомицин демонстрировал хороший профиль безопасности и эффективности, сопоставимый со стандартной терапией осложнённых инфекций кожи и мягких тканей.

Вероятность формирования резистентности среди бактерий низка из-за уникальности механизма действия препарата.

[attention type=yellow]

Даптомицин применяется в клинической практике в США с 2003 г., и в настоящее время одобрен для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей; ожидается, что препарат станет доступен в Европе в начале 2006 г.

[/attention]

Результаты недавно проведённых и продолжающихся клинических испытаний помогут установить диапазон клинического применения даптомицина, как возможной альтернативы имеющимся на сегодняшний день препаратам, в частности, гликопептидам, при лечении других грам(+) инфекций.

M.I. Raybak

The efficacy and safety of daptomycin: first in a new class of antibiotics for Gram-positive bacteria.

Clin Microbiol Infect 2006; 12(S1):24-32.

См. также: Даптомицин: лечение инфекций, вызванных грамположительными патогенами

Источник: www.antibiotic.ru

Источник: https://naturalpeople.ru/glikopeptidy-jeto/

Гликопептиды

Гликопептиды это

Гликопептиды являются высокомолекулярными углеродсодержащими антибиотиками. Спектр их антимикробного действия распространяется на грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибактериальным ЛС других групп. Гликопептиды являются базовыми ЛС в лечении госпитальных инфекций, вызванных мультирезистентными стафилококками и энтерококками.

К гликопептидным антибиотикам, применяемым в офтальмологии, относится ванкомицин, который продуцируется актиномицетами Streptomyces orientalis (к этой же группе относится тейкопланин, не применяемый в офтальмологии).

Механизм действия и фармакологические эффекты

Ванкомицин обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных бактерий: стафилококков (включая пенициллиназообразующие и метициллинрезистентные штаммы), стрептококков, коринебактерий, энтерококков, листерий, актиномицетов и клостридий.

Ванкомицин обладает бактерицидным действием, он нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов, проницаемость их цитоплазматической мембраны и синтез РНК.

Резистентность: не действует на грамотрицательные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и простейшие. Не имеет перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

Место в терапии

Применяется при лечении тяжелых инфекционных заболеваний органа зрения, вызванных чувствительными к ванкомицину микроорганизмами.

Переносимость и побочные эффекты

  1. При быстром внутривенном (в/в) введении возможно развитие «синдрома красной шеи», связанного с высвобождением гистамина: эритема, кожная сыпь, покраснение лица, шеи, верхней половины туловища, рук, тошнота, рвота, сердцебиение, озноб, повышение температуры, обморок.
  2. Аллергические реакции — кожный зуд, крапивница, анафилактический шок.
  3. Со стороны мочевыделительной системы — нарушение мочеиспускания, интерстициальный нефрит.
  4. Со стороны центральной нервной системы (ЦНС) — снижение слуха, звон и ощущение «закладывания» в ушах.
  5. Со стороны системы кроветворения— нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.  

Противопоказания

  • Неврит слухового нерва.
  • Беременность (I триместр), период кормления грудью Во II и III триместре беременности препарат применяется только по жизненным показаниям. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
  • Выраженные нарушения функции почек.
  • Гиперчувствительность.

Взаимодействия

  1. Нежелательны сочетания со следующими ЛС: аминогликозидами; амфотерицином В; циклоспорином; фуросемидом; полимиксином; анестетиками; дигоксином; глюкокортикоидами; бензилпенициллина калиевой солью; гепарином; этакриновой кислотой.
  2. Отоu0015 и нефротоксическое действие ванкомицина усиливается при одновременном применении с аминогликозидами, амфотерицином В, циклоспорином, фуросемидом, полимиксином, этакриновой кислотой.
  3. Взаимодействие с анестетиками может привести к развитию эритемы, гистаминоподобным приливам и анафилактическому шоку.
  4. При взаимодействии с дигоксином может вызвать уменьшение эффективности последнего.
  5. Фармацевтически несовместим с глюкокортикоидами, бензилпенициллина калиевой солью, гепарином.

Выгодны сочетания со следующим ЛС: рифампицином. Однако при сочетании с этим ЛС следует учитывать увеличение риска развития отоu0015 и нефротоксичности.

Способ применения и дозы

В офтальмологии ванкомицин применяется в виде субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Растворы для местного применения готовятся ex tempore.

Интравитреально вводится раствор, содержащий 1 мг/0,1 мл (растворяют 500 мг ванкомицина в 5 мл физиологического раствора, далее берут 1 мл полученного раствора и добавляют к нему физиологический раствор до 10 мл, затем к 0,1 мл полученного раствора добавляют физиологический раствор до 5 мл).

Вводят 0,5 мл полученного раствора, введение можно повторять с интервалом в 6 дней. Субконъюнктивально вводится раствор, содержащий 25 мг/0,5 мл (500 мг ванкомицина растворяют в 10 мл физиологического раствора), вводят 0,5 мл полученного раствора. Введение можно повторять ежедневно.

© 2013–2020, Eyes for me!

Источник: https://eyesfor.me/glossary-of-terms/g/glycopeptide-antibiotics.html

Будь здоров
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: